Genetica

Animali da Compagnia

22 Maggio 2024

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È noto che mutazioni genetiche, aneuploidia e variazioni del numero di copie cromosomiche possono causare cardiopatie congenite. Gli studi nei cani hanno evidenziato la trasmissione poligenica di difetti come il dotto arterioso pervio, la stenosi polmonare e la tetralogia di Fallot. Ma la comprensione dei meccanismi genetici e l’applicazione di tecniche di sequenziamento avanzate sono fondamentali per migliorare la diagnosi, la prevenzione e la gestione di queste patologie nei piccoli animali.

Nel volume Trattato di medicina cardiovascolare nel cane e nel gatto, a cura di Danitza Pradelli, il dottor Claudio Bussadori spiega dettagliatamente gli aspetti genetici delle CHD.

Le CHD
Le cardiopatie congenite (CHD, Congenital Heart Diseases) possono comparire nelle fasi iniziali e tardive dello sviluppo cardiaco. Lo sviluppo del cuore è regolato da intricate reti di fattori di trascrizione. Le decisioni sul destino cellulare all’origine di tutte le linee cellulari cardiache sono influenzate sia da processi genetici (sequenza del DNA) sia epigenetici (regolazione dell’espressione genica senza alterazione della sequenza genetica, metilazione del DNA, modificazioni istoniche, struttura della cromatina di ordine superiore). Tuttavia, l’esatta base genetica, epigenetica o ambientale delle CHD rimane poco compresa, sebbene il meccanismo sia probabilmente multifattoriale, sia negli esseri umani sia negli animali
Ciò suggerisce che per la maggior parte delle CHD si verifica un’alterazione della regolazione più complessa di più geni e vie trascrizionali, derivante da cambiamenti nella regolazione a lungo raggio della trascrizione.
Nell’uomo, è noto che i cambiamenti genetici associati alle CHD includono l’aneuploidia (un numero anomalo di cromosomi o segmenti di cromosomi), variazioni del numero di copie (delezioni o duplicazioni di segmenti di cromosomi) e mutazioni puntiformi (sequenza nucleotidica alterata di un particolare gene). Queste mutazioni possono essere a trasmissione familiare, seguendo le leggi di Mendel (ereditarietà mendeliana), oppure possono verificarsi per la prima volta nel paziente affetto (mutazioni sporadiche o de novo).

Patologie ereditarie
Le mutazioni ereditarie hanno diversi gradi di penetranza, un termine che si riferisce alla percentuale di individui portatori di una mutazione che mostrano anche la malattia associata, ed espressività variabile, dato che si riferisce alla gamma di espressioni fenotipiche associate a una determinata mutazione. L’eterogeneità genetica è un fenomeno che indica come fenotipi uguali o simili possano essere originati da variazioni nucleotidiche in diverse regioni dello stesso gene o da diversi tipi di mutazioni. 
Le patologie ereditarie più comuni nei piccoli animali includono malattie autosomiche recessive, autosomiche dominanti, recessive legate all’X e poligeniche. I caratteri autosomici dominanti sono quelli trasmessi dai cromosomi autosomici e sono clinicamente evidenti anche quando solo una copia del gene presenta una mutazione. I tratti legati all’X sono causati da uno o più geni trasportati sul cromosoma X: questi tratti sono più comunemente recessivi. 
Le forme poligeniche sono quelle dovute a mutazioni di due o più geni, dalla cui interazione deriva lo sviluppo di aspetti specifici. Queste forme sono molto frequenti negli animali e costituiscono una vera sfida sia per la diagnosi sia per la prevenzione, per il clinico e per il genetista. 
Sono necessari, infatti, anni per riuscire a identificare i geni coinvolti: è quindi difficile mettere a punto test diagnostici ad hoc basati su tecniche molecolari e realizzare programmi di selezione della razza veramente efficaci. 

Geni responsabili nel cane
Nell’uomo sono stati identificati alcuni fattori di trascrizione e geni specifici responsabili di alcune CHD; in particolare tre geni – NKX2.5, TBX5, GATA4 – sono risultati coinvolti in modo determinante nelle anomalie di sviluppo dei setti. A oggi, studi analoghi sui piccoli animali sono molto limitati e non sono ancora state identificate specifiche mutazioni genetiche responsabili delle CHD. 
Nel cane, la diagnostica molecolare delle cardiopatie congenite è più complicata rispetto a quella che riguarda l’uomo, anche a causa delle importanti differenze genetiche tra le razze canine. Dalla fine degli anni ’60, quando Patterson pubblicò il primo studio sulle basi genetiche delle patologie cardiache congenite nel cane, sono seguite diverse ricerche basate sull’analisi dei pedigree in specifiche razze, nelle quali alcune CHD si presentavano con maggiore frequenza, mettendo in evidenza la trasmissione poligenica di alcuni difetti quali il dotto arterioso pervio (PDA, Patent Ductus Arteriosus), la stenosi polmonare (PS, Pulmonic Stenosis), la stenosi subaortica (SAS, Subvalvular Aortic Stenosis), il difetto del setto interventricolare (VSD, Ventricular Septal Defect), la tetralogia di Fallot (ToF, Tetralogy of Fallot) e la persistenza dell’arco aortico. 
L’ereditarietà di ognuno di questi difetti è il risultato di un complesso meccanismo basato sull’interazione di più geni. La configurazione genetica delle CHD nei cani e nei gatti potrebbe differire da quella umana in quanto le razze pure, canine e feline, derivano da una minore e più recente combinazione genetica rispetto a quella che riguarda la specie umana.
Infatti, la mutazione del gene GATA4, causativa del difetto del setto interatriale nell’uomo, non è stata identificata nel Barbone di taglia media e nel Doberman affetti da ASD. 
Inoltre, la valutazione molecolare del gene ZFPM2 negli Schnauzer nani e nei Sapsali con ToF non ha identificato una mutazione causativa della patologia. Tuttavia, la conoscenza della genetica delle CHD nell’uomo e delle nuove tecniche di sequenziamento può essere un buon punto di partenza per lo studio delle medesime patologie negli animali. 

Classificazione
La corretta classificazione delle CHD nelle razze pure canine e feline dovrebbe tenere in considerazione alcuni aspetti quali il fenotipo, le modalità di trasmissione, i geni coinvolti e la rilevanza delle loro mutazioni. Inoltre, considerando la base spesso poligenica di queste malattie, è fondamentale iniziare a pensare e ad agire in termini di prevenzione delle patologie per ottenere un miglioramento genetico delle razze coinvolte. 
La predisposizione è associata a un pool genetico, che è un fenomeno più complesso di quello legato a un singolo gene, come si è abituati a pensare nel caso della trasmissione genetica mendeliana. Attraverso la conoscenza dei meccanismi che regolano la trasmissione di alcuni caratteri, i medici veterinari possono fornire ai proprietari e agli allevatori quelle informazioni che possono, nel tempo, condurre alla riduzione della frequenza di comparsa delle mutazioni. Anche se il meccanismo specifico di ciascuna mutazione è sconosciuto, l’identificazione di un carattere ereditario e le informazioni derivanti dai programmi di screening possono essere di grande utilità all’allevatore per impostare programmi di riproduzione corretti.

Per approfondire l’argomento, leggi il volume Trattato di medicina cardiovascolare nel cane e nel gatto.

A cura di Grazia Lapaglia

CITATI: CLAUDIO BUSSADORI, DANITZA PRADELLI
TAG: CANE, CARDIOPATIE CONGENITE, CHD, GATTO, GENETICA, MALATTIE EREDITARIE